4-甲基咪唑（簡稱4-MI）是一種重要的有機中間體。主要用于合成大宗胃藥西咪替丁（Cimetidine），也可用作環氧樹脂固化劑和金屬表面防護劑等。幾年前，我國曾一度掀起生產開發該產品的熱潮，并在技術工藝方面有了很大的進步。面對當前的國際形勢，業內專家指出，我國的4-甲基咪唑產業所面臨的任務仍然十分艱巨，有關企業在提高產品質量、降低成本、保護環境等方面還有許多工作尚須做好。
生產及開發情況
20世紀80年代以來，德國和日本等國已經對4-MI合成工藝進行了大量的研究。當時，國外研究較多的主要是丙酮醛工藝。在丙酮醛合成工藝過程中，為了提高4-甲基咪唑收率和產品質量，世界上幾大公司都非常注重對所采用的銨鹽的研究。如日本田崗化學采用草酸銨、日本三井東壓采用硫酸銨和丁二酸銨、德國BASF采用氨水合成丙酮醛。
采用硫酸銨、氨水工藝，常用甲酸、乙酸和硫酸等調節pH值，由于反應過程酸度難以控制，導致此工藝生產的產品純度低；丁二酸銨法成本高，后處理繁瑣；而草酸銨法由于草酸銨與反應過程中生成的草酸形成緩沖體系，反應系統酸度保持穩定，且草酸鹽在水中溶解度低，4-甲基咪唑草酸鹽容易從反應液中分離，故可合成高純度4-甲基咪唑。目前世界上4-甲基咪唑生產商大都采用這種工藝路線，其產品主要用于生產西咪替丁類藥物。
我國的4-甲基咪唑合成技術研究始于20世紀80年代末，清華大學、天津大學、上海石油化工研究院等科研機構都對其工藝進行了較長時間的研究，但在1994年以前，國內4-甲基咪唑需求主要依靠進口，價格高達16.8萬元/噸。
進入90年代，我國開始研究開發丙酮醛法合成4-甲基咪唑工藝，并取得了一定的進展。上海石油化工研究院開發的合成丙酮醛生產4-甲基咪唑成套工藝技術，已成功實現工業應用。其成品的收率達到83.6％。反應液經分離、鹽交換、減壓精餾等環節，純度高于98.5％。該工藝反應條件緩和，后處理過程中采用獨特的鹽交換工藝和以水取代甲醇作溶劑，較好地解決了環保問題。由于合成收率高，產品質量好，草酸銨循環套用，生產成本低，工業應用前景看好。該院與金陵石化公司聯合開發的200噸/年4-甲基咪唑生產裝置已經投入運行，產品質量達到國外同類產品標準，完全可以替代進口。1999年底，上海石油化工研究院向靖江市合成化工廠提供成套技術和催化劑，建成了300噸/年丙酮醛、150噸/年4-甲基咪唑生產裝置。
河南省化工研究所也開發了新合成工藝，采用1,2-丙二醇為原料，經催化氧化制丙酮酸，再經環化、萃取、蒸餾等工序精制后得到成品。此法具有原料易得、收率較高、易于實現工業化生產和經濟效益好等優點。采用該法的年產100噸4-甲基咪唑生產裝置目前已經建成。
為切實解決國內高純度4-甲基咪唑產品生產的空白，最近中國科技大學開發成功了一步法合成高純度4-甲基咪唑新工藝。該工藝在丙酮醛氨法最新生產技術的基礎上加以改進，采用丙酮醛、甲醛為原料，并以無機銨鹽代替傳統的NH3原料，通過調整操作工藝和控制反應體系pH值，使原料單程轉化率高達90％以上。產物中4-甲基咪唑含量為99.8％，經過簡單的結晶分離，一次即可確保滿足醫藥合成原料的質量要求，產品純度直分可靠，生產技術成熟。該生產工藝投資少，流程簡單，無污染，優于目前國內各種生產工藝，是一條值得推廣的新工藝。
時至今日，我國的4-甲基咪唑的總產能約為2200噸/年。據有關方面分析，其年產量已達1500噸，市場價格為4.8～5.2萬元/噸。
市場與應用情況
咪唑類化合物廣泛應用于醫藥、農藥、染料、涂料等精細化工領域，特別是用于制備具有生命活性的化合物。該產品主要用于合成大宗胃藥西咪替丁，此藥于1976年和1977年分別在英國和美國上市，因其對于十二指腸潰瘍有明顯的療效，得以廣泛應用。到1990年，西咪替丁的銷售額在全球藥物中已位居第三名。1995年，該藥的全球需求量達到1.5萬噸，并成為世界上第一種銷售額突破1億美元的藥品。
西咪替丁的專利于1994年到期，由于各大制藥公司的介入生產，使其價格下降。1997年其銷售總額為2.44億美元，市場成熟并趨于穩定。根據有關專家的分析，2001～2005年，西咪替丁的年產量將以10％的速度增長，即每年增產2000～2500噸。
目前，國內西咪替丁銷售額占消化系統藥物的21.9％，并且呈上升趨勢。盡管新一代H2受體拮抗劑如雷尼替丁（Ranitidine）、法莫替丁（Famotidine）和奧美拉唑（Omeprazole）等相繼上市，但西咪替丁因其療效確切、價格低，仍被廣泛使用。
發展與展望
近幾年來，醫藥界正在不斷拓展4-甲基咪唑藥物的新劑型和新用途。最新研究發現，該產品除了用于治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍以外，還可用于治療心血管和中樞神經系統疾病。據衛生部門介紹，我國胃病發病率一直位居世界前列，而且目前有逐年上升的趨勢，因此我國患者對該類藥物的需求量很大。此外，由于上消化道出血是許多發展中國家中一種多發常見病，這為我國的西咪替丁類藥物的大量出口增添了份額。
目前，我國制藥廠以4-甲基咪唑為原料的原藥生產能力約3000噸/年，生產廠家分布在石家莊、上海、常州、常熟、南昌、溫嶺、新鄉、武漢、惠陽及宜昌等10個城市。預計到2002年，按滿足現有西咪替丁類藥物生產能力的90％計，對4-甲基咪唑的需求量就近1350噸。
另外，4-甲基咪唑在其他領域的應用如固化劑、防蝕劑和農用化學品等也有較大的市場。例如，4-甲基咪唑類固化劑是環氧樹脂常用的幾大類固化劑之一，它以毒性低、適用期長、中溫固化、固化物熱變形溫度高等優良性能而成為目前較理想的一種固化劑。
預計到2002年，我國對4-甲基咪唑的總需求量將達到2300噸，到2005年將達到3500噸左右。
自20世紀90年代后期開始，我國4-甲基咪唑生產得到了長足的發展，放眼21世紀，我國的4-甲基咪唑產業將面臨國內、國際兩個市場的挑戰。國內市場要求4-甲基咪唑生產企業不斷提高質量，降低成本；國際市場將面臨國外大的醫藥集團的激烈競爭。此外，國家對環境保護將提出更高的要求。因此，我國的4-甲基咪唑產業面臨的任務仍然十分艱巨。